溴氯嘧啶的亲核取代 甲氧苄啶与碘反应原理

网上有很多关于溴氯嘧啶的亲核取代的问题，也有很多人解答有关甲氧苄啶与碘反应原理的知识，今天每日小编为大家整理了关于这方面的知识，让我们一起来看下吧!

内容导航：

一、溴氯嘧啶的亲核取代

一、溴氯嘧啶的亲核取代

常见的化学药物分子大多含有芳香族杂环结构，如吡啶、嘧啶、呋喃、咪唑等。因此，在合成药物化学领域，经常会遇到涉及芳香族杂环的化学反应。常见的包括芳香杂环。芳香杂环的构建、取代反应等。每种杂环都有各自的特点和不同的化学反应活性，需要具体问题具体分析。嘧啶环是化学药物分子中常见的杂环结构，如甲氧苄啶、磺胺二甲嗪、拉替拉韦等，同时，一些重要的生物活性分子结构（如核糖核苷酸）中也含有嘧啶环结构单元。本文以2,4(6)-二卤代嘧啶及其衍生物的氨解反应（胺取代反应）为例，基于理论知识讨论2位卤原子与4(6)位的关系书中和文献中的例子。 -卤素原子的反应性问题。杂环化学书《杂环化合物化学》。第52卷.嘧啶第6.7.2章2-或4/6-卤代嘧啶的简单氨解第371~372页对此有相关讨论：活性卤代嘧啶的氨解是嘧啶化学中最常用和最重要的反应之一。决定这种选择性的因素有： 1、 卤素取代基的类型（F、Cl、Br、I）， 2、 卤素取代基的位置， 3、 在除卤素之外的嘧啶环上其他取代基的性质，4、 胺与卤代嘧啶衍生物反应的性质，5、 与两种反应物（卤代嘧啶衍生物和胺）相关的空间因素，6、 使用反应条件和介质。在不详细讨论动力学数据的情况下，可以得出以下结论： 1、 在所有其他因素相同的情况下，含有Cl、Br、I 取代基的卤代嘧啶以大致相同的速率进行氨解卤代嘧啶取代基的反应速率F取代基的反应速率比2位卤素取代基快60至200倍，010-630 74位或6位卤素取代基的反应速率比2位卤素取代基快10倍，3、 如果嘧啶环上有吸电子取代基（如：Me、OMe、NMe2等），氨解速率会降低。如果嘧啶环上有吸电子取代基（如：CF3、NO2等），则氨解速率会降低。速度将会大大加快。 4、 在涉及正烷基胺的氨解反应中，反应速率不受烷基链长度的影响。例如，如果烷基链上有支链，则-支链不会影响氨。然而，和支链会显着降低反应速率。 5、溶剂对氨解速率也有显着影响。一般来说，2,4(6)-二卤代嘧啶发生芳香族亲核取代反应时，4/6位的卤素取代基比2位的卤素取代基更活泼。一般来说，2,4(6)-二卤代嘧啶是卤代嘧啶的芳香族亲核取代反应，产生4(6)位取代产物，但这并不意味着4/6位卤素取代基比2-位卤素取代基优先反应。位置。反应的区域选择性受反应物分子的影响。结构、取代基、外界因素等的影响需要具体情况具体分析。辉瑞全球研发部的Daniel T. Richter、John C. Kath、Michael J. Luzzio、Nandell Keene、Martin A. Berliner 和Matthew D. Wessel 于2013 年在《Tetrahedron Letters》杂志上发表了相关研究内容：选择性添加胺至5- Lewis酸诱导的三氟甲基-2,4-二氯嘧啶(DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.06.025)，本文以含有5-CF3嘧啶的2,4-二卤代胺为研究对象，及其氨解反应进行了研究，如图1所示。最初，作者在研究一系列2,4-二氯嘧啶化合物的氨解反应时，发现在5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶的一系列氨解反应中，产物为基团比接近1:1的混合物，为2位取代产物和4位取代产物，而2,4-二氯嘧啶在5位与其他取代基氨解反应得到的产物-位置几乎是4-替代品。

作者研究了这个有趣的现象，希望找到5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶2位选择性胺取代产物的合成方法，因为原来的方法得到的产物是两种异构体的混合物，其比例接近1：1，分离也困难。可通过反向制备型HPLC 进行分离。最终分离收率低于50%，该方法的实用性受到限制。笔者在研究初期以5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶与4-甲基苯胺的反应为研究对象，研究了温度和溶剂对反应选择性的影响。结果表明，温度的调整仅对反应时间有影响，而对选择性没有影响。更换各种干燥溶剂（如干燥THF、干燥DCM等）时反应选择性不发生变化。接下来，作者研究了质子酸的影响，因为质子酸（如HCl、AcOH）可以使嘧啶环上的N原子质子化，这可能会改变底物5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶的反应活性，但实验发现，底物5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶质子化后，在各种溶剂中的溶解度下降，最终使氨解反应缓慢甚至根本不发生，因此添加质子酸并不是一个好的办法。作者推测，如果将质子酸替换为路易斯酸，由于路易斯酸能够与嘧啶的N原子配位，因此底物5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶的反应活性可能会发生改变。接下来，作者分析了18种常见的市售路易斯酸（ZnCl2、Zn(OAc)2、BF3Et2O、Mg(OTf)2、MgCl2、MgBr2、CuCl、CuCl2、SnCl2、SnCl4、LiCl、LiOAc、AgNO3、AgOTf、测试了TiCl4、EtAlCl2、DIP-Cl、BCl3（THF、室温、1.1 当量LA、1.1 当量TEA、1.0 当量4-甲基苯胺）。结果表明Lewis酸提高了反应的区域选择性。其中，锌盐（ZnCl2、Zn(OAc)2）效果最好，其次是AgOTf和CuCl2。最有效的ZnCl2使2位取代异构体与4位取代异构体的比例达到4:1（7:8），因此，进一步的研究将使用ZnCl2作为添加剂。进一步的研究表明，除了对甲苯胺外，其他一些苯胺，包括给电子取代基（EDG）和吸电子取代基（EWG）的反应选择性也得到了提高。实验结果如表2所示，但同时也有一些苯胺没有表现出良好的选择性。例如，对甲氧基苯胺在1.0当量ZnCl2作用下的反应中，2位取代产物与4位取代产物的比例为8:1，而邻甲氧基苯胺的选择性几乎没有变化，且产物几乎是等量的异构体。作者推测邻甲氧基苯胺与ZnCl2之间的螯合可能导致ZnCl2与嘧啶环之间的配位失败。当ZnCl2的量增加到2.0当量时，2-取代产物与4-取代产物的比例增加到9:1。与上述结果类似，4-二甲基氨基苯胺比芳香胺更具亲核性。强对甲基苄胺、环己胺和哌啶。作者推测，当使用2.0当量的ZnCl2时，最初与ZnCl2形成的络合物会分解（但作者没有提供任何解释）。在进一步研究反应机理之前，一直认为路易斯酸ZnCl2与嘧啶环的配位引起了反应选择性的变化。然而，后来的研究惊讶地发现没有检测到ZnCl2-嘧啶复合物。在早期的实验中，ZnCl2首先与5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶混合，然后添加胺。作者发现当加入胺时，反应体系中出现沉淀，因此作者推测ZnCl2可能与胺形成配位。物质而不是嘧啶环。由于锌可以与两个N 原子配位，因此预计当使用少于一当量的路易斯酸ZnCl2 时就会看到这种选择性。事实确实如此。当ZnCl2的用量继续减少到0.25当量时，得到了最好的结果。优异的选择性。

在上述优化的实验条件下，作者对其他2,4-二氯取代嘧啶衍生物进行了测试，但结果与5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶的结果并不相同。实验结果如表1所示。综上所述，2,4(6)-二卤代嘧啶衍生物发生芳香族亲核取代反应时，反应位点并不总是发生在4/6位，不同的化合物可能会产生不同的结果。关注我的微信了解更多。相关文章哈尔滨工业大学ACS 催化：CQD 改性BiOBr/.Chem。欧元。 J.界面化学键与内置电场协同促进光.中国科学技术大学谢毅院士等Angew。使用CO2 直接高效合成碳酸二甲酯.Nature：光催化剂颗粒中电荷转移的时空成像ChemistryOpen：通过多种连接方法快速轻松地进行固相合成.Chem。欧元。 J.气相和水溶液中的香炉类碘大环对碘的影响.吴中帅ACS催化：比容量高达35583 mA.胡劲松纳米研究：FeCo LDH@Co3O.安吉乌。 Chem.简单的激发光调节和丰富的上转换发射.Chem. Asian J.过渡金属催化的二茂铁酰胺C-H .Chem。欧元。 J.“同质结”有助于电子传输层创建.刘斌，杨洪斌，胡方鑫AM：半导体-

以上就是关于溴氯嘧啶的亲核取代的知识，后面我们会继续为大家整理关于甲氧苄啶与碘反应原理的知识，希望能够帮助到大家！